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陈鹏与林坚团队合作发展铜催化的生物正交断键反应



近日,金沙网站化学与分子工程学院陈鹏林坚团队合作,在《美国化学会会刊》(Journal of the American Chemical Society)上发表题为 Copper-triggered bioorthogonal cleavage reactions for reversible protein and cell surface modifications 的论文 报道了基于铜催化的新型生物正交断键反应。利用该反应他们实现了抗体偶联药物的可控释放、细胞表面的可逆修饰、以及蛋白-蛋白相互作用的可逆调控。

利用外源化学手段实现生物大分子的功能调控,一直以来都是化学生物学的重要研究方向之一。陈鹏课题组长期致力于活细胞上的化学反应的开发与应用提出并发展生物正交断键反应(Bioorthogonal cleavage reaction这一新反应类型,突破了在活体内研究蛋白质功能的技术瓶颈,实现了一系列原始创新Nat. Chem. 2014, 6, 352-61; Nat. Chem. Biol. 2016, 12, 129-37; Nature 2019, 569, 509-13

 

发表的工作中,陈鹏课题组设计并开发出了双取代炔丙基/试剂这一新的生物正交反应对生物正交断键反应末端脱笼拓展至分子内剪切示了诸多潜在的应用价值例如,他们设计了一种无痕可切割连接臂与林坚团队合作制备了基于氨基和酚羟基可控释放抗体偶联药物Cleavable ADCs,成功实现了对癌细胞的选择性杀伤同时,这一切割技术还可用于细胞表面蛋白的可逆修饰。最后,他们还将双取代的炔丙基拓展到了非天然氨基酸体系,通过定向进化和遗传密码子扩展技术,将侧链保护的赖氨酸和酪氨酸成功引入到目标蛋白中,实现了细胞表面受体与配体相互作用的精准调控

该进展将铜介导生物正交反应从常用的化学偶联拓展化学剪切具有重要的应用价值同时, 该工作首次将炔丙基官能团拓展为无痕可切割连接臂在蛋白质化学脱笼的基础上,实现了蛋白质的可控释放进一步拓宽生物正交断键反应应用范围,丰富了人们在活细胞内实时、动态调控蛋白质功能的手段

金沙网站前沿交叉学科研究院博士研究生汪欣化学与分子工程学院博士研究生刘衍军樊新元副研究员该论文并列第一作者陈鹏教授林坚副研究员是共同通讯作者该项工作得到了国家自然科学基金委、科技部北京分子科学国家研究中心、生物有机与分子工程教育部重点实验室北大-清华生命科学联合中心的资助。

原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b05833

 

 

 

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